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        領先的FAU神經科學家幫助解開神經遞質難題

        最近的估計表明,在美國,自發性自閉癥譜系障礙(ASD)的患病率為59%的兒童,其中1%的男性占優勢,比例為4:1。個人護理費用估計約為240萬美元,預計到2025年將產生超過4000億美元的社會負擔。目前,尚無FDA批準的可改善ASD核心癥狀的藥物。

        Randy D. Blakely博士實驗室的神經科學家,佛羅里達大西洋大學施密特醫學院的生物醫學教授,FAU Brain Institute的執行理事專注于血清素(一種大腦中的情緒調節分子)調節許多腦突觸-收發信號的神經細胞之間的間隙。血清素的供應受到稱為血清素轉運蛋白(SERT)的蛋白的嚴格調節,該蛋白可清除突觸中的血清素以限制其作用。轉運蛋白活性的改變會顯著影響血清素在大腦中發揮作用的能力。

        神經遞質5-羥色胺的信號傳導變化與自閉癥已有50多年的歷史了,可追溯到某些人血液中5-羥色胺水平升高的發現,這一特征被稱為高血清素血癥。自從這段時間以來,已經觀察到遺傳密碼中影響SERT的多個罕見變化。

        最近對表達這些基因變異中最常見的小鼠的研究稱為SERT Ala56,它誘導了動物的行為變化,科學家們將其與自閉癥患者的變化聯系在一起-重復行為,交流改變,非典型社交互動以及高血清素血癥。盡管SERT Ala56突變的影響與SERT基因中的其他突變并行,但這些突變中沒有一個足夠普遍,足以說明患有高血清素血癥的自閉癥患者數量。

        布萊克利和合作者在《分子神經科學前沿》上發表了一項研究,現在為這一難題提供了可能的解釋。

        主要作者布萊克利說:“一段時間以來,我們已經知道,SERT蛋白的活性和調節主要取決于許多其他蛋白,這些蛋白告訴該蛋白在神經細胞上的位置以及如何發揮作用。”

        事實證明,SERT Ala56突變以阻止這些伴侶蛋白與轉運蛋白相互作用的方式改變了轉運蛋白的結構,這種蛋白是布萊克利實驗室30年前發現的。

        去年,布雷克利(Blakely)的前研究生梅根·昆蘭(Meagan Quinlan)博士(第一作者,華盛頓大學的博士后研究員)證明,SERT Ala56突變影響文化細胞中SERT蛋白的結構,從而加速了SERT蛋白的表達。轉運蛋白進入異?;钴S狀態。

        昆蘭說:“我們認為這種高活性狀態會導致大腦中需要血清素的部位去除過多的血清素,無論是在發育階段還是成人時期。”“我懷疑我們觀察到的結構變化可能反映了與SERT相關的蛋白質將5-羥色胺失活維持在正常水平的調節能力的變化。”

        為了驗證這一概念,昆蘭從表達SERT Ala56的小鼠的大腦以及正常小鼠的大腦中純化了突變體轉運蛋白,然后確定是否仍與正常情況下結合的蛋白質仍然附著。

        “我們發現只有少數蛋白質似乎與SERT Ala56相互作用的程度超過了他們應有的程度。相反,更多的蛋白質似乎不再與轉運蛋白束縛在一起,其中包括一些我們已經知道是SERT調節劑的蛋白質,以及與之相連的其他蛋白質ASD,”昆蘭說。

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