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        科動物模型中的研究為有效的基因治療帶來了希望

        在十萬分之一的嬰兒中,GALC基因的突變會導致一種無法治愈的,總是致命的疾病,稱為嬰兒克拉布病或球狀細胞白細胞營養不良。大多數患有這種疾病的孩子都在2歲之前死亡。

        平行的疾病也自然地影響狗,它們通常在六周大時就表現出該疾病的癥狀,并在幾個月內屈服。獸醫學院的查爾斯·維特(Charles Vite)領導的《臨床研究雜志》(JCI)上的一項研究描述了一種有效的基因療法,可有效治療狗的克拉伯病,并具有持久的影響。接受治療的狗已經活到4歲以上,并且沒有明顯的癥狀。這項工作強調了對兒童進行類似治療的潛力。

        神經病學教授,這項新研究的資深作者維特說:“這種疾病沒有好的治療方法。”“自1990年代以來,我們就一直在研究狗的這種疾病,但實際上是向新的基因治療載體的轉移,這使我們有機會治療對神經系統有重大影響的疾病。”

        克拉伯病是一種稱為溶酶體貯積病的疾病,其特征是細胞內稱為溶酶體的小容器中物質堆積。通常,GALC基因編碼一種能分解體內脂質的酶。在Krabbe病中,突變的GALC導致脂質積聚,導致神經細胞(髓鞘)的含脂質涂層的生長變形,從而導致神經細胞信號傳導受損。結果,患有Krabbe病的兒童會經歷進行性神經系統癥狀,包括失明,耳聾和麻痹。

        在生命的頭一個月內進行骨髓移植可以預防大約30%的嬰兒出現癥狀,但是該過程具有很高的風險。維特說:“確實需要一種新的治療方法。”

        Krabbe病是在犬中發現平行遺傳性疾病的首批兒童遺傳病之一?;加羞@種疾病的犬是Penn Vet的人類遺傳病動物模型轉診中心的一部分,可以研究新的療法。

        為了鈍化這種疾病的影響,研究人員知道,將健康版本的GALC基因導入大腦至關重要。他們能夠通過使用特定的載體傳遞GALC基因AAV9載體來取得進展,AAV9載體已有效地用于其他神經系統疾病的實驗基因治療,并且似乎是FDA批準的最佳候選者。

        交貨地點也很重要。維特說:“我們決定通過頭后部注入脊髓液,這是進入大腦的最有效方法。”

        研究人員同時使用了高劑量和低劑量的基因療法,對出現癥狀前兩周或出現神經癥狀后六周大的狗進行基因治療。

        Vite及其同事擔心,僅提供正??截惖腉ALC可能無法完全緩解病狀,這部分是由于突變的GALC酶的新陳代謝所產生的有毒化合物Psychosine的形成。但是團隊對如此驚人的結果感到興奮。

        在癥狀發作之前接受高劑量基因治療的狗不僅其大腦具有健康的髓鞘形成,而且該基因治療還保持了周圍神經系統的髓鞘形成。維特說:“這對我們來說是一個巨大的驚喜。”“在脊髓液中注入基因療法可以對中樞神經系統和周圍神經系統產生積極影響,這確實令人興奮。”這些狗也無癥狀生活了四年以上。

        即使在開始出現癥狀后接受治療的狗,使用這種療法的壽命也比不使用這種療法的壽命長得多。然而,較低劑量的基因治療導致了該病的一種中間形式,強調了在將發現結果轉給兒童時準確指出正確劑量的重要性。

        Vite的前博士后研究員,JCI論文的主要作者艾莉森·布拉德伯里(Allison Bradbury)現在是美國全國兒童醫院的一名研究人員,并將繼續開展這項工作,以了解全身性療法如何降低了神經氨酸水平。

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