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    芝加哥的研究確定了控制癌癥轉移的新型藥物靶標

    2020年8月24日,紐約 -由路德維希·芝加哥(Ludwig Chicago)聯合主任Ralph Weichselbaum和芝加哥大學的Ronald Rock領導的研究人員在臨床前研究中確定了減少癌癥轉移的潛在藥物靶標。

    他們的研究發表在《美國國家科學院院刊》上,描述了一種名為4-羥基苯乙酮(4-HAP)的化合物如何激活細胞中的特定蛋白質運動,并因此破壞了對細胞運動至關重要的生物力學過程。它還在小鼠模型中證明了靶向這種蛋白質運動破壞了結腸癌細胞的轉移。

    Weichselbaum說:“轉移是癌癥的主要問題,約占癌癥死亡人數的90%。” “這里的總體目標是找到減少轉移負擔以改善癌癥治療結果的方法。”

    為了使癌細胞建立轉移性生長,癌細胞必須首先脫離其所在的腫瘤,滑入血液或淋巴管,漂移到身體的新區域,爬出血管,爬入另一個器官并將自己牢固地種植在新的組織中。為此,它必須在各種組織的細胞層之間的分子填充物中擠壓,蠕動和爬行。因此,轉移的每個步驟都需要進行大量的形變,這是通過分子馬達來完成的,這些分子馬達重新組織了細胞的動態蛋白質骨架并驅動細胞突起(或片狀脂質體),從而使其得以爬行。

    長期以來,研究人員一直試圖通過靶向開啟這些過程的生化信號傳導途徑來阻斷轉移。然而,由于多種信號傳導途徑控制細胞運動,并且癌細胞總是找到繞過任何一種途徑的阻斷途徑,因此這種努力取得了有限的成功。

    因此,研究人員將注意力轉移到了所有這些信號的接收者上,它們是動態重塑遷移細胞蛋白質骨架的蛋白質馬達。其中包括一組稱為非肌肉肌球蛋白的蛋白質運動因子,它們對于建立細胞的形狀,將其錨定在適當的位置以及在爬行時形成和拉伸片狀脂蛋白至關重要。

    在當前的研究中,研究人員首先在細胞培養實驗中確定了4-HAP破壞了結腸癌細胞侵襲,遷移和在新位置種植的能力。

    約翰·霍普金斯大學(Johns Hopkins University)論文的共同作者先前已經表明,該分子通過靶向非肌肉肌球蛋白來抑制胰腺癌細胞的運動。在一系列精美的亞細胞分子跟蹤實驗中,Rock的實驗室證明了4-HAP通過激活非肌肉肌球蛋白2(NM2C)來特別發揮其作用。

    NM2C幫助控制細胞的硬度并組織稱為肌動蛋白絲的細胞骨架成分。Weichselbaum,Rock及其同事假設,NM2C的異常激活本質上將其凍結在某些類型的肌動蛋白絲上,使細胞運動的機制發生膠粘。

    研究人員還顯示,當將結腸癌細胞注射到小鼠模型的脾臟中進行肝轉移時,與未經治療的對應物相比,給動物注射4-HAP可以顯著降低肝臟的腫瘤負擔。

    Weichselbaum說:“我們的下一步將是結合動物的NM2C激活與放射療法或化學療法。” “我們很高興,因為盡管4-HAP不適合人類使用,但我們已經表明NM2C可能是控制轉移的可治療靶標。”

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