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蛋白質結構見解為改善心臟病的治療方法指明了道路

由ASU分子科學學院(SMS)助理教授劉和生物設計研究所應用結構發現中心組成的一個團隊今天在《分子細胞》上發表了一篇論文,該論文為改善心臟病的治療方法提供了有希望的細節。

心臟疾病是全球第一大殺手,根據美國疾病控制中心(CDC)的數據,在美國,心臟疾病每37秒殺死一名人。

考慮到這一點,研究小組(*詳情請參見下文)決定使用冷凍電子顯微鏡(EM)進行結構和功能研究,以捕獲前所未有的涉及β1-腎上腺素能受體(β1-AR)的詳細構象變化。與Gs蛋白復合。β1-腎上腺素能受體是G蛋白偶聯受體(GPCR)家族的成員。GPCR是人類基因組中最大的膜蛋白類別。

β1-ARs主要在成人的心臟中表達,并作為心臟功能的主要調節劑?;罨氖荏w觸發Gs-蛋白偶聯并增加心臟3′-5′-環一磷酸腺苷(或簡稱cAMP)水平。這些分子事件在生理上表現為心率增加,傳導增加,房室結內難治性降低,收縮力增加和心輸出量增加。

β1-ARs的下調被認為是大多數心力衰竭病例的原因,這是全球范圍內發病率的主要原因之一。β受體阻滯劑是β1-ARs的抑制劑,用于治療高血壓和心力衰竭,控制異常的心律,并預防心肌梗塞。

“在此分子細胞論文中,我們采用了冷凍電子顯微鏡和信號傳導技術研究了β1-AR催化Gs活化導致鳥嘌呤-核苷酸交換的分子機理”,劉煒說。

“我們已經捕獲了前所未有的有關異丙腎上腺素結合的β1-AR活化Gs期間構象變化的細節?;罨?beta;1-AR充當Gs的鳥嘌呤-核苷酸交換因子(GEF),使GDP結合變形并導致C末端的α5-螺旋傾斜,并導致Gs的α螺旋結構域遠離其Ras樣結構域旋轉,” SMS和應用設計發現生物設計中心助理研究員Lan Zhu解釋說。本文的四位共同第一作者。

其他第一作者包括康奈爾大學的蘇敏飛,洛克菲勒大學的張一笑和斯隆·凱特琳紀念癌癥中心的Navid Paknejad。

Liu解釋說:“腎上腺素能受體復合物與效應G蛋白的這種結構揭示了參與受體激活的蛋白質-蛋白質相互作用域中的分子細節。”“這些信息有助于設計針對心臟病的新型精密療法,心臟病是發達國家死亡的主要原因之一。”

在過去的幾年中,特別是單粒子低溫電子顯微鏡(cryo-EM)引發了結構生物學的一場革命,并已成為一門新興的學科。Cryo-EM使研究人員可以研究僅在幾年前才無法訪問的生物結構,而現在,它可以非常詳細地揭示前所未有的復雜性。

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